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微丸的进展
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        微丸是指直径小于2.5 mm的各类丸剂,可根据不同需要将其制成速释或缓释微丸。
  速释微丸可使药物迅速释放。目前研究的重点是缓释微丸,缓释微丸是由药物与阻滞剂混合制成或先制成普通丸芯而后再包控释膜而成。微丸可压制成片[1],还可将速释微丸与缓释微丸装于胶囊壳中制成控释胶囊剂。近年来,微丸日益受到人们的重视,成为缓、控释制剂发展的一大趋势。现在国内外许多公司都生产这种制剂,如中美史克公司生产的康泰克(Contac)缓释胶囊,中国药科大学制药厂生产的阿司匹林缓释胶囊,1997年我国卫生部批准的进口药品双氯芬酸钠缓释胶囊(Olfen-100)等。
  微丸之所以受到人们的青睐,是因为它有许多其他口服制剂无法相比的优点:① 可通过控释微丸包衣制成缓控释制剂;② 在胃肠道分布面积大,生物利用度高,刺激性小;③ 由于粒径小,受消化道输送食物节律影响小(如幽门关闭等);④ 控释微丸可使血药浓度迅速达到疗效浓度,并维持平稳、长时间的有效浓度,血药波动小;⑤ 微丸的流动性好,大小均匀,易于处理(如包衣、分剂量);⑥ 改善药物稳定性,掩盖不良味道;⑦ 适合复方制剂的配伍。
  随着制剂设备、工艺及辅料的发展,近年来,微丸有了很大发展。本文从微丸的制备、辅料等方面介绍其进展情况。

1 缓释微丸的释药机制
1.1 蜡质、不溶性高分子骨架微丸释药机制 这类微丸通常以蜡类、脂肪类及不溶性高分子为骨架,水分不易渗入丸芯,药物的释放主要是外表面的磨蚀-分散-溶出过程,影响释药速度的主要因素有药物溶解度、微丸的孔隙率及孔径等。因为难溶性药物释药太慢,故较适用于水溶性药物。
1.2 含致孔剂的包衣膜释药机制 通常将药物制成丸芯,再用含致孔剂的包衣液进行包衣。致孔剂附着于衣膜中,当衣膜与胃肠液接触时,致孔剂溶于水(但不是全部溶于水,另一部分因被膜材包围,不能与水接触),形成许多微孔,水份渗入片芯,形成药物饱和溶液,从而达到近似零级释药过程。零级释药速度常数Kro[“漏槽”条件(sink condition)]为:

Kro=Dm/tr=PB.A.CS/d

  其中Dm为维持剂量;tr为制剂在胃肠道中的停留时间;PB为包衣膜渗透常数;CS为药物溶解度;A为所有小丸的包衣膜面积;d为包衣膜厚度。经推导可得:r=3Dm/A(r为小丸半径)。故可通过控制小丸半径、衣层厚度及致孔剂含量来调节微丸的释药速度。在释药后期,随药物不断减少,药物达不到饱和,释药速度随浓度变化而呈一级释药。
1.3 树脂型微丸释药机制 利用药物交换到树脂上,经聚合物包衣成微丸。口服后胃肠道离子可将药物从树脂上置换下来而发挥其缓释作用。陈庆华等[2]以磺酸型离子交换树脂为骨架,以苯丙醇胺盐酸盐(PPA.HCl)为药物,以乙基纤维素(EC)为包衣材料制成苯丙醇胺缓释树脂,并考察了树脂粒径、衣膜厚度、聚合物粘度及介质离子强度、pH值对树脂溶出度的影响。
1.4 脉冲释药微丸释药机制 脉冲释药系统(pulsatile release system)以定时控制方式在胃肠道特定部位(如胃、结肠)释药,其释药方式符合人体昼夜节律变化,是近期药物制剂研究的一个新领域。脉冲释药微丸亦称时控爆裂系统(time-controlled explosion system,TES),这种微丸从内到外分为四层:丸芯-药物层-膨胀层-水不溶性聚合物外层衣膜。水分通过外层衣膜向系统内渗透并与膨胀层接触,当水化膨胀层的膨胀力超过外层衣膜的抗张强度时,衣膜便开始破裂,从而触发药物释放。可通过改变外层衣膜厚度来控制时滞(lag time)。Ueda等[3]以糖丸为丸芯,分别以亲水及疏水药物为药物层,再裹以膨胀层,最后以EC为外层衣膜做成TES。他们发现TES的大小取决于丸芯大小、药物层及膨胀层厚度,释药速度取决于药物的溶解性,而不依赖于外界的pH值(因为膜的破裂不受pH的影响)。陈燕忠等[4]将法莫替丁速释微丸与脉冲控释微丸按一定比例混合,装于硬胶囊壳中制成法莫替丁(FM)脉冲控释胶囊剂,使药物体内有2个释药峰,在一天口服一次的情况下也能有效地抑制晚间胃酸分泌。{mospagebreak}
 


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